1、For personal use only in study and research/ not for commercial use For personal use only in study and research/ not for commercial use 【中国实用妇科与产科杂志微信专栏】之172妊娠相关静脉 血栓栓塞症防治策略及中国实践 本文刊于 中国实用妇科与产科杂志 2017年6月 第33 卷第6期 如需转载，请注明出处！ 作者姓名：顾蔚蓉，李笑天作者单位：复旦大学附属妇产科 医院 摘要：妊娠期和产褥期是静脉血栓栓塞症（ VTE ）明确的危 险因素。妊娠相关VTE主要根据
2、临***症状和体征、 加压超声、 肺通气/灌注扫描和CT肺动脉造影确诊。其防治首选低分子 ***素，少数特殊患者使用普通***素优于低分子***素，溶栓治 疗或放置下腔静脉滤器应严格把握指征。其中VTE的分娩期 处理极具挑战性，需要产科、***科、新生儿科以及血液科 多科协作。近年来中国的VTE发生率有增高趋势，但缺乏实 际的发病率数据以及有关 VTE防治策略的研究，因此建立适 合中国孕产妇的防治策略并采取多学科协作诊治的方式尤 为重要。 关键词： 静脉血栓栓塞症； 血栓防治； 低分子***素； 妊娠期； 产褥期 静脉血栓栓塞症（ VTE ）包括深静脉血栓形成（ DVT ）和 肺栓塞（PE）/妊娠期和产褥期为两者明
3、确的危险因素。VTE 在妊娠期可表现为孤立的一侧下肢深静脉血栓形成，或者血 栓脱落移行至肺动脉引起 PE，后者是孕产妇死亡的主要原因 之一。国外报道孕产妇中 VTE 的患病率为 1/1600 ， DVT 的 发病率是 PE 的 3 倍， PE 占孕产妇死亡原因的 9%1。 我 国 2006 年有报道孕产妇 DVT 的发病率为 0/052% ， PE 的发 病率为 0/003%，孕产妇 DVT 的死亡率为 0/002%2。而近 年来，我国妊娠相关 VTE 的发病率有增高趋势， 可能的原因 包括：与 VTE 相关的危险因素如肥胖、 高龄孕妇增加； 检查 手段如加压超声、 CT 肺血管造影（ com
4、puted tomographic pulmonary angiography ， CTPA ） 、MRI 等的逐渐普及， 对 VTE 的识别和诊断也起到了一定作用。虽然目前已有不少妊娠相 关 VTE 的临***资料报道，但缺乏有关中国的妊娠相关 VTE 危险因素、防治策略的高级别证据的研究。因此，本文仅 采用极少的国内研究证据，主要引用国外的研究证据，阐述 妊娠相关 VTE 的危险因素、 预防方法、 诊治措施。 而建立适 合中国孕产妇的 VTE 防治策略是降低我国孕产妇 VTE 发病 率并最终预防 PE 导致的死亡的关键。 1 危险因素 妊娠本身即是发生 VTE 的一项危险因素， 妊娠期和产褥期
5、母 体存在静脉血流淤滞、血管内皮损伤和高凝状态的特点，这 些均可能造成 VTE 风险增加。 妊娠妇女中 VTE 的 发病率是非妊娠妇女的 450 倍，产褥期风险最高，发病率 为产前的 25 倍，尤以产后 6 周内风险最高 3。 VTE 的风险评估可分为既往存在的危险因素、 产科危险因素 和暂时性或潜在可逆的危险因素 3 大类，不同的危险因素其 评分也不同（见表 1） 4-5。其中值得注意的是： 选择性剖宫产术后 VTE 风险较***分娩高 2 倍，而急诊剖宫 产术后发生 VTE 的风险比选择性剖宫产者高 2 倍，比***分 娩高 4 倍 6。 另外，非分娩原因住院治疗（特别 是住院时间3 d）也是
6、产前VTE发生的危险因素，这一点 值得重视。研究表明，妊娠期间住院患者与门诊患 者相比 VTE 风险增加 18 倍，及时出院后风险仍增加，出院 后 28 d 内 VTE 风险增加 6 倍。该风险在妊娠晚期和 35 岁以 上孕妇中更高。住院 3 d 者住院期间和出院后 vte 风险增 加4倍，住院时间3=我国的妊娠相关 VTE 危险因素有以下特点： （1）随着生活水平提高，孕妇肥胖现 象增加。 有报道 20 例 VTE 患者， BMI 为 27/5 2/5，均在超 重和肥胖范围。 （2）高龄孕妇增加，尤其是在二胎政策开放 后。有报道 45% VTE 患者年龄 35 岁。（3）妊娠并发症 和合并症
7、增加， 75% 的 VTE 患者有妊娠合并症或并发症存 在。（4）剖宫产比例高。虽然近年来采取各项措施降低剖宫 产率，但既往剖宫产史仍是目前各家医院剖宫产指征中的首 位。有报道产褥期的 VTE 中高达 81%为剖宫产术后发病， 是妊娠相关 VTE 发病的重要危险因素。 （5）此外， 孕产妇住 院时间长，存在因先兆流产、早产、胎膜早破等卧***保胎的 误区，产褥期长期卧***“坐月子”等陋习，也是造成妊娠相 关 VTE 发病的因素 8-9 。 2 预防 妊娠期和产褥期都是发生 VTE 的危险因 素，因此所有妊娠期和产褥期妇女都应重视血栓预防，包括 妊娠期保持一定活动量、 合理饮食、 杜绝单一高脂高糖饮食
8、， 避免肥胖；产后充分补充水分防止脱水，及早下***活动促进 血液流动等。 2/1 药物性血栓预防适应证 对发生 VTE 风险评分较高的患者，推荐药物性血栓预防。产前、产后妇 女进行血栓预防的适应证有所不同，产后使用药物抗凝的阈 值较低， 主要是由于产褥期 VTE 风险更高于妊娠期， 且产后 抗凝不再需要考虑会引起严重***反应如胎盘早剥、脊髓血 肿和胎儿出血。各国指南均推荐根据产前、产后所存在的血 栓形成危险因素级别、数目进行分层管理 1，4-5，10-11。 以 2015 RCOG 指南为例，根据表 1 中所示危险因素的评分 决定是否需药物性预防：产前 VTE危险因素总评分4分， 从孕早期即开始
9、血栓预防；产前 VTE 危险因素总评分为 3 分，从28周起开始血栓预防；产后 VTE危险因素评分2 分，血栓预防至少至产后 10 d ；产前住院即予以血栓预防； 产褥期住院时间3d或再次入院予以血栓预防。对于有明 确出血风险的患者，应与血液科专家讨论，权衡出血和血栓 栓塞的风险。 2/2 药物性预防方法 临***用以抗凝预防 VTE 的药物首选低分子***素（ LMWH ），其半衰期长、生物 利用度高、出血风险小。其副反应如***素所致的血小板减少 （HIT ）、骨质疏松发生率也明显低于普通***素（UFH ）。对 于出血风险高或严重***功能损害的患者， UFH 优于 LMWH 因静脉用 UFH 的半衰期短，
10、且其抗凝作用几乎可被鱼精蛋 白完全逆转，故当需要快速逆转抗凝作用时（如分娩或围手 术期）， UFH 是 LMWH 的合理替代品。 对于严重***功能不全 的患者，因 LMWH 只通过***脏代谢，而 UFH 通过***脏和*** 脏代谢， 因此后者优于前者。根据 VTE 的风险程度 和对抗凝治疗的期望程度，可采用不同剂量的***素方案。一 般进行血栓预防采用的是预防剂量或中等剂量，前者是指使 用低剂量的***素，如依诺***素 40 mg 皮下注射，每日 1 次， 旨在减少 VTE 风险的同时最大程度地减少出血并发症； 后者 是指根据妊娠期间体重的增长调整预防剂量抗凝，如依诺*** 素剂量从 40 mg 每日 2 次皮下注射
11、，最大可调整至 1 mg/kg 每日 1 次。对于一些 VTE 风险极高的患者， 预防剂量或中等 剂量不足以预防时，可采用治疗剂量，如依诺***素 1 mg/kg 皮下注射，每日 2 次。 使用 LMWH 预防 VTE 需要 重视其风险管理， 对于以下情况， LMWH 应禁用或慎用： 出 血性疾病（如血友病、 von Willebrand 病，获得性凝血病） ； 产前或产后活动性出血；大出血风险增加的患者（如前置胎 盘）；血小板减少（75 X 109 30= ml/ （min -1/73= m2 ） ） ；严重***脏疾病 （凝血酶原时间高于正常范围或有血管 曲张）；以及未控制的高血压（收缩压 =20
12、0 mmHg 或 舒张压 120 mmHg ）4。2/3机械性血栓预防 包 括梯度加压弹力袜或间歇气压装置，两者均可促进静脉回 流，减轻血液淤滞和水肿， 是非妊娠人群预防 VTE 发生和复 发的重要措施。虽然这些预防措施对于妊娠期和产褥期妇女 来说都是安全的，但目前尚无充分证据表明妊娠期或产褥期 进行机械性血栓预防的有效性。针对肥胖孕产妇增 多的现象，我国已开展较多的妊娠期体重管理的临***研究， 以建立适合中国人群的妊娠期体重增长范围，许多医院也开 设了营养门诊，指导孕妇合理饮食，避免过度肥胖。此外， 在严格把握剖宫产指征同时，临***医生也开始重视对孕产妇 进行避免长期卧***、产后及早下***活动的宣教
13、。但是，目前 国内尚无有关妊娠相关 VTE 预防的临***研究报道， 亦无指南 或共识供临***医生使用。 针对妊娠相关 VTE 产褥期发病率高 的特点，笔者单位自 2014 年起参照加拿大妇产科医师学会 （ SOGC ）指南结合中国孕产妇的特点制定了产后VTE 高危 因素评估表， 之后又参照 2015RCOG 指南增加了妊娠期 VTE 风险评估表，所有孕产妇均在住院后、产时或产后即刻评估 是否存在 VTE 的危险因素，根据不同风险级别使用预防剂 量、中等剂量或治疗剂量 LMWH ，配合使用弹力袜、 指导及 早下***活动、缩短平均住院天数。自实施以来，2014 年至 2016 年共分娩 47 210 人
14、次，产褥期 VTE 发病率仅 0/01%。 因此，做好预防工作可切实降低妊娠相关 VTE 的发病风险。 3 监测和诊断 所有妊娠期和产褥期的妇女均应予 以临***监测，以发现是否出现 VTE 的症状和体征。对疑似 VTE 的患者进一步评估时需侧重于迅速而准确地做出诊断， 同时在排除抗凝治疗禁忌证后即开始抗凝治疗。 3/1 监测 是否出现 VTE 的症状、 体征 妊娠妇女发生 DVT 和（或） PE 时的临***表现与非妊娠妇女相同， 但妊娠时腿部肿胀很常 见，呼吸困难、心动过速也是正常妊娠妇女的常见特征。因 此，妊娠期 VTE 的临***表现更缺乏特异性， 诊断也更为困难。 妊娠期下肢 DVT 大多见于左
15、侧，是由右髂动脉***左髂静 脉使左下肢静脉血流淤滞加重以及妊娠子宫***下腔静脉 所致。因此，如出现单侧、尤其是左侧下肢肿胀且小腿围与 健侧相差 2 cm 需怀疑 DVT 。尽管 DVT 最常见于近端静 脉（如股静脉） ，但妊娠期和产褥期盆腔静脉血栓形成的发 病率较非孕人群也显著升高，孤立的髂内静脉血栓形成可伴 随臀部、腹股沟、侧腹或腹部疼痛。急性发作的呼吸困难、 胸痛可能更支持急性肺栓塞而非妊娠相关症状。 3/2 监测 D-二聚体水平通常对疑似DVT的患者进行D-二聚体水 平检测，其***性结果与非妊娠患者具有相同临***意义，可基 本排除VTE。D-二聚体水平随妊娠进展生理性增高，在分娩 时达到高峰
16、。目前缺乏妊娠期和产褥期 D-二聚体水平的正常 参考值范围，因此其阳性预测价值有限 4-5。 3/3 胸片 检查 所有疑似 PE 的患者都应做胸片检查。 PE 导致的异 常胸片表现包括肺不张、渗出、局部浸润***影、局部肺缺血 或肺水肿，缺乏特异性，典型的 PE 放射征象外周楔形 的浸润（ Hampton 峰）、肺血管减少（ Westermark 征）很少 见。但胸片检查仍存在优势：可能发现其他肺部疾病，例如 肺炎、气胸或局部萎缩；胸片结果可指导临***医生进一步选 择何种影像学检查手段以确诊 PE。妊娠期任何阶段行胸片检 查，胎儿所接触的放射剂量（ 0/013/4 确诊 VTE 的影像学检查 没有确
17、凿的影像学检查结果不能确诊 VTE。加压超声检查（CUS）是用于诊断 DVT的首选方法。 肺通气/灌注扫描（V/Q ）和CTPA是两种可直接诊断 PE的 影像学检查。增强肺血管造影（DSA）曾经是金标准，但随 着 CTPA 的出现及 V/Q 扫描对于疑似肺栓塞的妊娠女性诊断 准确性的提高，DSA已很少用于妊娠人群。341加压超 声检查 近端静脉加压超声对于妊娠妇女来说是一项灵 敏度、准确性均较高的诊断工具，是妊娠期 DVT 诊断的首 选方法。加压超声显示近端静脉不能被压陷或静脉内无血流 信号为 DVT 的特定征象。如结果***性但临***高度怀疑，应 在第 3 天和第 7 天复查超声。然而，加压超声对
18、于盆腔静脉 血栓形成和腓肠静脉血栓形成(妊娠期较少见)的诊断敏感 性较低。如加压超声结果为***性，行多普勒超声检查显示髂 静脉血流信号减弱可帮助诊断盆腔静脉 DVT ；使用连续性加 压超声检测腓肠静脉 DVT 的作用也已得到了充分验证。对 于超声无法确诊的疑似孤立的髂静脉 DVT 的孕妇，推荐行 磁共振静脉血管成像( magnetic resonance venography)。 孕妇怀疑 PE 者同时有 DVT 的症状和体征， 应行双侧下肢加 压超声检查。 确定 DVT 诊断可间接证实 PE 诊断，两种情况 的抗凝治疗是相同的，无需进一步检查，从而减少了母儿的 放射线接触。如果加压超声检查结果
19、***性，仍然怀疑有PE， 应进一步行其他影像学检查。 3/4/2 V/Q 扫描 对胸片 正常的患者， V/Q 扫描仍是诊断妊娠期肺栓塞的首选。典型 征象为与通气显像不匹配的肺段分布灌注缺损。妊娠期的 V/Q 扫描结果被分为不同的风险类别： 正常 /极低可能、 低度 可能、中度可能和高度可能。一般而言，只有当扫描结果为 正常 /极低可能或高度可能时才可排除或确认诊断。当V/Q 扫描正常但临***仍怀疑 PE 时，应重复或更换检查。 3/4/3 CTPA 当胸片异常且临***怀疑 PE， CTPA 优于肺通气灌 注扫描， 因此时行 V/Q 扫描结果易获得中度可能结果而无法 排除或确诊PE。CTPA显示肺动脉
20、的任何分支有充盈缺损可 诊断肺栓塞。CTPA 较 V/Q 有以下优点： CTPA 更 易获得；可识别其他疾病包括肺炎、肺水肿和罕见的主动脉 夹层； 胎儿射线暴露量与 V/Q 相似或更低， 但这两种技术的 射线剂量远低于造成胎儿畸形、 胎儿死亡和 FGR 的阈值。 与 CTPA 相比， V/Q 扫描可能轻度增加儿童期癌症的风险，而 母体***腺癌风险较 CTPA 低，但这两种情况的绝对风险非常 低。对于妊娠相关 VTE 的诊断， 目前国内多根据临 ***症状和体征、彩色多普勒超声诊断 DVT ； PE 诊断大多数 由 CTPA 检查确诊，但也有因在基层医院 CTPA 未普及或家 属恐惧放射线暴露拒绝行该
21、检查而仅做临***诊断，少有 V/Q 检查用于诊断 PE 的报道。国内文献中髂血管血栓形成仅见 个案报道，其实际的妊娠期患病率未知。髂血管血栓形成诊 断率低可能与近端静脉加压超声诊断盆腔静脉血栓形成的 敏感性较差、磁共振静脉血管成像远未普及有关。因此， 重视妊娠相关 VTE 的危害性， 提高其诊断率， 除了提高影像 诊断技术以外，临***医生也需正确认识各项放射性检查对胎 儿及母体的射线暴露潜在风险，引导患者完善必要的影像学 检查。 4 治疗妊娠相关 VTE 的初始治疗取决于临 ***怀疑程度、 是否有抗凝禁忌证、 是疑似 PE 还是 DVT 或是 二者皆有。 4/1 抗凝 抗凝是 VTE 的基本治疗措施
22、， 可抑制血栓继续蔓延、加速血栓自溶、及时复通血管，从而 缓解症状、 降低 DVT 的血栓脱落风险， 减少 PE 等恶性事件 发生。 4/1/1 药物 一旦确定需要进行抗凝治疗，初始 治疗应采用皮下注射 LMWH 、静脉用 UFH 或者皮下注射普 通***素( subcutaneous unfractionated heparin， SCUFH )。与 VTE 的预防相同， LMWH 为 VTE 治疗的优先选择。 4/1/2 给药方案及监测指标 4/1/2/1 低分子***素 应根据体重 给药。初始治疗剂量：达那***素200 U/kg / 1次/d/亭扎*** 素175 U/kg / 1次/d/或达那***素1
23、00 U/kg，每12 hl次；或 者依诺***素1 mg/kg /每12 h 1次。是否通过监测抗X a因子 活性水平(aX a)调整LMWH治疗剂量尚存在争议。 2015RCOG 以及 2016 血栓与止血学会女性健康工作组 ( GTH )共识仅推荐妊娠期对于极端体重的孕妇， 如 50 kg 或=100 kg，或有其他合并症如***功能损害、严重血小 板减少、虽经抗凝治疗仍有 VTE 复发，可考虑监测 aX a 峰 值水平。一般可在给药后 46h 检测 aX a 峰值，逐渐调整剂 量至 aX a 达到 0/61/0 kU/L 。初始治疗后是否需要根据妊娠 进展调整剂量尚须进一步研究，鉴于 LMWH
24、 安全性高，推 荐在整个妊娠期持续使用基于患者体重的 LMWH 治疗剂量。 4/1/2/2 普通***素 静脉用 UFH 的初始剂量推荐应用 负荷量(如80 U/kg )/继以连续静脉滴注如18 U/(kg -h)L 每 6h 调整静脉给药速度。通过活化部血凝血活酶时间 ( APTT )对 UFH 进行监测。注射后 6 h 检测 APTT ，调整 UFH 的剂量以维持 APTT 为平均对照值或患者基线 APTT 值 的 1/52/5 倍。每日 1 次监测 APTT 值，一旦位于治疗范围 内，改成每 12 周监测 1 次。如果患者计划长期抗凝，或计 划门诊抗凝治疗，可将静脉用 UFH 转换至皮下注射
25、 UFH 或 LMWH 。皮下注射 UFH 的合理初始剂量为每 12 h 17 500 U ， 随后按 10%30% 加量或减量来调整剂量以达到目标 APTT 值。妊娠期***素诱导血小板减少症（ HIT ）风险低，不必常 规行血小板计数监测。但是，外科患者 HIT 的发生率高于内 科患者，尤以使用 UFH 时更多见。因此推荐术后接受 UFH 治疗超过 5 d 的产妇在第 414 天每 23 d 监测血小板计数。 4/1/3 临产和分娩时抗凝治疗 临产和分娩时的抗凝 治疗颇具挑战性，需要产科、***科、新生儿科以及血液科 多科协作。 一旦分娩发动， 应立即停用 LMWH 。计划分娩者 应在引产或剖宫
26、产前 24 h 停药。大多数产科医生倾向于在妊 娠第 3637 周时或有早产风险时将治疗剂量 LMWH 改为 UFH 。椎管内***仅在治疗量 LMWH 停用 24 h 或静脉用 UFH至少停用46 h、皮下用UFH至少停用812 h后进行。 治疗量抗凝治疗的孕妇接受椎管内***应密切监测脊髓血 肿的发生。拔管 4h 后可恢复 LMWH 治疗，拔管 1 h 后或分 娩 46 h 后如无出血可恢复 UFH 治疗。当足月发生 VTE 时， 如因计划引产或剖宫产停止抗凝治疗，则复发血栓形成的风 险增加，可置入临时性的下腔静脉滤器 （IVCF ）。 4/1/4 产 后抗凝治疗 ***分娩后 612 h 、剖
27、宫产术后 1224 h 即 可恢复抗凝治疗。***素和华法林均可用于哺***期。如患者选 择产后继续 LMWH 治疗，应维持产前使用的剂量和用法。 如患者选择产后换成华法林治疗，应避免在产后 5d 内使用。 应同时使用华法林与***素至少5d，期间每日监测国际标准 化比值（ INR ），当连续 2 d INR 达到 2/03/0 的目标范围时 可停用 LMWH 或 UFH 。有产后出血风险的患者应推迟使用 华法林。妊娠期相关 VTE 的抗凝治疗应至少持续至产后 6 周，以使整个治疗阶段至少 3 个月。在停止治疗前应评估血 栓形成的持续风险。 4/2 溶栓治疗 目前还没有溶栓剂 如尿激酶、 链激酶致畸性的报
28、道， 但是母体出血的风险很高。 因此，妊娠期溶栓治疗的惟一指征为危及生命的 DVT 或严 重 PE 11。如患者不适合溶栓治疗或濒死，应与心胸外科 专家讨论考虑行紧急血栓清除术。 4/3 下腔静脉滤器 除非经抗凝治疗仍有 PE 复发或有抗凝治疗绝对禁忌证存在， 妊娠期相关的 VTE 不推荐使用 IVCF 。急性期 （730国内妊娠相关 VTE 的治疗均 首选 LMWH ，不常规行溶栓治疗， 有报道 20 例妊娠相关 VTE 中仅 1 例大面积 PE 患者采用大剂量尿激酶溶栓治疗 3 d 后， 以剖宫产术终止妊娠， 术后 48 h 开始给予小剂量尿激酶溶栓 治疗，未出现出血并发症及PE 复发 9。但也有报道 2 例 PE 行溶栓治疗后其中 1 例出现持续呼吸道出血， 抢救无效死 亡8o故溶栓治疗需严格掌握指征，仅限于大面积PE。有 关妊娠期使用 IVCF 的安全性和有效性也有报道，对近期发 生PE、抗凝时间30 d而面临分娩者，在分娩前放置可回 收 ivc
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