1、纳米递药系统 研究进展及发展前景/1/目 录 一、纳米技术在药学领域的发展 二、纳米递药系统研究进展 三、进入实用的可能性 四、需要解决的问题及思考 五、靶向递药系统的几个重要发展方向/+/2/一、纳米技术在药学领域的发展过程/1976年Birrenbach等人首先提出了纳***和纳米囊的概念； 1977年Couvreur等人发现NP能够进入细胞，并具有溶酶体趋向性； 1978年Kreuter等人用NP进行了***载体的研究； 1979年Couvreur等人用NP进行抗癌药物载体的研究； 90年代NP的研究已成为药学领域的研究热点之一。/3/纳米递药系统/纳米技术、纳米材料应用于药学领域产生了纳米
2、给药系统，包括纳米载体与纳米药物 纳***（Nanoparticles/NP）/ 纳米球（Nanospheres/NS），纳米囊（Nanocapsules/NC）/纳米胶束（Nanomicelle/NM）/纳米脂质体（Nano-liposomes/NL）和纳米***剂（Nano-emulsion/NE）等 NP一般是指由天然或合成的高分子材料制成的、粒度在纳米级的（1-1000nm）固态胶体微粒/4/纳米递药系统的主要特点/增加药物的吸收：由于NP高度分散，表面积大，并具有特殊的表面性能（如生物粘附性、电性、亲合性等），有利于增加药物在吸收部位的接触时间和接触面积，加之NP对药物具有明显的保护作用，
3、故可提高药物的吸收和生物利用度； 控制药物的释放：由于载体材料的种类与性能（如分子量和比例等）的不同、制备NP的工艺不同以及NP的结构等不同，可以使药物具有不同的释药速度；/5/改变药物的体内分布特征：NP进入体内后由于网状内皮系统的吞噬作用，可靶向于吞噬细胞丰富的***脏、脾脏、肺和淋巴***等，特别小NP还可进入骨髓***。NP经抗体介导、配体介导或磁场介导等，可主动靶向靶***； 改变药物的膜转运机制：NP可以增加药物对生物膜的透过性，如增加药物对血脑屏障和细胞膜的通透性等，有利于药物对一些特殊部位的治疗。/6/阻碍微粒类TDDS上生产和临***的关键问题 载药量小：0/1%-14% 工艺复杂：除了喷
4、雾干燥法以外 稳定性差/ 胶体注射剂的物理稳定性 药动学模型：需要建立新的数学模型 载体材料问题：需要静脉注射的高分子材料/纳米递药系统的研究已经很多，但是除了脂质体外，还没有高分子材料作为载体的纳米制剂上生产和临***。/7/二、纳米递药系统研究进展/几个重要的进展 制备工艺：***化固化、界面缩聚、***化 聚合喷雾干燥等 载药量：达40%以上 载体材料：不可降解-可降解 体内靶向性：粒径、表面状态 药效和***性：载体体内降解途径 临***研究：1993年德国阿霉素毫微粒 1996-2000年中国108例临***研究/8/制备方法与载药量研究 载药机理：包裹、吸附 1985年Dougles/ 温度、搅拌、浓度、
5、 酸化剂、电解质 1989年Lenaerts/ 用SO2，粒径10-20nm/ 1990现在，张志荣课题组通过控制Zeta电 位达 -50mv以上，使载药量达到46%。/9/载药量进展情况 - 药物 载体 载药量（%） 研究者 - 胰岛素 PIBCA 3/12 Damge ***脲嘧啶 PBCA 2/52 潘卫三 斑蟊素 白蛋白 1/28 程宇慧 阿霉素 PBCA 6/35 Gasco 伯 喹 PBCA 4/56 Douglas 羟氨苄 PBCA 14/3 Rolland -/10/如米托蒽醌聚***基丙烯酸正丁酯纳***/纳*** 药物分子 载药纳***/11/图 米托蒽醌纳***的扫描电镜照片/12/线性
6、方程IDL(%) = -16/996+0/9756ZP(r=0/9996)/米托蒽醌纳***Zeta电位与载药量的关系 _ Term Na2S2O3+NaCl Na2S2O3 Na2S2O4 NaCl KCl _ ZP(mv) -65/8 -50/5 -35/2 -30/4 -27/3 ER(%) 84/12 62/83 45/68 38/25 34/21 IDL(%) 46/77 33/01 17/23 12/72 9/28 _/13/本法的应用效果 - 药物 载体 载药量（%） 作者 - 阿克拉霉素 PIBCA 44/9 蒋学华 庆大霉素 PBCA 41/7 张强 两性霉素B PBCA 38
7、/6 *** 柔红霉素 PBCA 30/2 彭应旭 阿克拉霉素B LP 40/5 王章阳 万乃洛韦 PBCA 26/3 何勤 ***脲嘧啶 LP 36/5 于波涛 ***脲核苷 LP 48/9 王建新 -/14/体内靶向性研究 Lenaerts（1984） 、Andrien(1989)、Verdun(1990) 等研究证明了***靶向性。证实Kupffer cell摄取 最多。 Dougles(1985)证实50-100nm的可进入***实质细胞。 Gipps(1986)证实肿瘤***中比肌肉高，随动物种类 而异。 如米托蒽醌纳***的体内分布/15/米托蒽醌纳***在动物体内的药-时曲线/16/药效学研究 Cour
8、veur(1984)、Kubiak(1989)、Verdun(1990) Bartoli(1990)、证实可提高抗癌药的治疗指数，降低耐药性和***性。 张志荣（2000，2009），米托蒽醌纳***，羟基喜树碱脂质纳***抗***癌效果提高26%。/17/米托蒽醌纳***的抑瘤效果/18/***性研究 载体材料的***性 蛋白蛋白质的抗原性： 降解产物的***性：Lenaerts(1984)/ PACA 2条降 解途径甲醛途径、酶解途径（***基乙烯、醇） ***脏线粒体***性/19/静注米托蒽醌纳***后小鼠***病理切片/20/Fig/1 Overall survival of HCC patients treated with
9、 DHAD-PBCA-NP or DHAD injection The median survival of DHAD-PBCA-NP group and DHAD injection group were 5/46 months and 3/23 months//临***研究/21/几个重要的研究热点 扩大载药种类：***类、蛋白类、治疗基因 Kreuter(1991)/ HIV1Ag、HIV2Ag E/Esposito(1999)/ cationic microspheres N/J/Zuidum(1999)/ DNA-lipid complexes 陆彬(2002)/ 载基因腺病***纳米囊 Le
10、af/ Huang(2003)/ 载基因LPD （2008）载SiRNA LPD 张志荣/孙逊(2006)：载基因PELGE纳*** 孙逊 （2008）：载腺病***脂质纳***/22/延长循环时间 表面活性剂包裹：Illum等 带正电荷的物质包裹，***脏摄取减少， 脾和肺增加。 亲水性物质包裹，***、脾摄取减少。 Dougles/ 对可生物降解的纳***改变 不明显。 IgG包衣改变不显著 缓释作用，如羟基喜树碱/23/如羟基喜树碱纳***： Table 1 The pharmacokinetic paramaters of HCPT-PBCA-NP in rabbit plasm after i/v/ A
11、dministration Parameter Unit Values Standard Error Alpha l/h 4/776599 2/58E-01 beta l/h 0/004716 3/38E-03 V(c) (mg)/g/ml 3/548185 t1/2 alpha h 0/145113 t1/2 beta h 146/992081 K21 1/h 0/445371 K10 1/h 0/050688 K12 1/h 4/286256 AUC (g/ml )*h 27/800825 CL(s) mg/h (g/ml ) 0/178751/24/增加局部靶向 热敏性-邓英杰教授、科学
12、院成都分院、 华东理工大学、清华大学、天 津大学 pH敏感性-裴元英教授，纳米脂质体 表面化学修饰-如交联半***糖白蛋白纳米球/25/如糖蛋白受体米托蒽醌白蛋白纳米球/A/ 米托蒽醌白蛋白纳米球/B/ 米托蒽醌联糖白蛋白纳米球/26/Time(min)Fig 2 Concentration-time curve of Liver after DHAQ-MA and Gal-DHAQ-AM iv administration证实了网状内皮系统对纳******靶向分布起主导作用/Distribution percentage (%)/27/改变传输方向 如抗C-erbB-2单***抗体免疫米托蒽醌白蛋白纳米
13、球/28/图 免疫纳米球的制备及其与***腺癌细胞的作用/29/免疫纳米球与人***腺癌细胞（SK-BR-3)的结合/30/胞内靶向 Rolland 氨卞青霉素纳*** 庆大霉素纳*** 万乃洛韦聚***基丙烯酸酯纳***/31/图 iv万乃洛韦纳***后小鼠***细胞的电镜照片创新点： 在国内初步证实了毫微粒可透过***细胞/32/改善难溶***物溶解性质纳***释药系统 2008年度国家973项目张强教授 张志荣教授等：喜树碱衍生物、水飞蓟滨、石蒜碱、细辛 脑等脂质纳***，均申请 发明专利。其中羟基喜树碱 脂质纳米已获得发明专利授权，正在进行安全性评 价研究。/33/口服纳米系统： Alpar等3只大鼠结果，1/1m纳米
14、粒， 39%出现在血循环中。 Nefzger、Spenlehauer放射标记测15%左右， 但来源于降解碎片。 Jani、Kukan 4%在***、脾中。 Florence（1999），用狗实验，仅3%进体内。 眼部给药 纳***：Wood、Fitzgerald等人 匹罗卡品/34/三、进入临***的可能性/纳米递药系统的基础和应用 基础研究已相当清楚。一些难关已攻克或接近攻克。 ***脂构成的纳米给药系统可望在近年内推上临***。 高分子材料构成的纳米给药系统要上临***和生产，还需要走漫长的路。/35/四、需要解决的问题及思考/36/一)、纳米球的制备工艺与载药量 聚合法： 催化聚合：-***基丙烯酸正丁酯为载体；
15、 -射线辐照聚合/丙烯酸胺为载体； K2S2O3诱导/戊二醛为载体。 分散法： 天然聚合物分散：明胶，白蛋白，桃胶。 合成聚合物分散：聚***酸，EC、MC、CAP。 吸附法： 载药机理及对载药量的影响 范德化力吸附：吸附方法影响，一步法，二步法，三步法。 静电吸附：zeta电位影响，米托蒽醌纳米球： 包裹法：载体材料种类影响载药量。/37/解决制备工艺复杂和载药量低的思路 选择适当的载体材料，聚***酸，-***基丙烯酸酯类， 可生物降解、可静电吸附、范德华吸附、包裹。 纳米球表面包衣， 如羟基喜树碱-***基丙烯酸正丁酯纳米球。 设法提高纳米球的zeta电位。 制备类脂纳***或pharmacosomes。
16、***脂复合物脂质 纳***/38/二）、纳米球临***剂型问题 1给药途径：注射、口服、滴眼、透皮； 2制剂学上应解决的问题。 注射：稳定性（混悬均匀，不易沉降和聚沉）； 口服：载药稳定性； 透皮：释放速度；吸收量。 滴眼：在结膜上的吸附性质。 3思路： 注射：纳米球用冻干剂，选择良好的支架剂，以 利再分散。/39/三）、纳米球剂的质量评价问题 除了常规的制剂学评价指标外，对这类制剂的特点和影响 其质量的关键因素应注重以下几方面的评价： 1粒度及其分布评价：不同粒度、靶向性及生理作用不同。 2包封率评价：游离药物不能太多，建议以载上纳米球 的药量与投药量之比来表示，不能低于80%包封率。 3载药量评价：越大越好，建
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