1、核苷（酸）类似物在慢乙***长期治疗中的疗效及安全性/***后勤学院附属医院***胆胰脾科中国******胆胰脾专科中心天津市西青医院消化内科李海/主要内容/慢乙***核苷（酸）类似物治疗的长期性/核苷（酸）类似物长期治疗的疗效/核苷（酸）类似物长期治疗的安全性/主要内容/慢乙***核苷（酸）类似物治疗的长期性/核苷（酸）类似物长期治疗的疗效/核苷（酸）类似物长期治疗的安全性/目前NAs只抑制病***复制，不能完全清除病***/NAs有限疗程难以达到停药后持久的免疫应答NAs无直接免疫调节作用NAs对血清中HBeAg和HBsAg无明显降低作用/1/参加慢性乙型***炎长期治疗讨论会专家/ ***脏/ 2014/ 11(9)/ 811
2、-818/ 2/Bertoletti A/ Ferrari C/ Gut/ 2012/ 61/ 1754-1764/ 3/Zoulim F/ Antiviral Res/ 2004/ 64/ 1-15/4/Fung J/ Lai CI/ Seto W K/ et al/ J Antimicrob Chemother/ 2011/ 66/ 2715-2725//清除HBsAg中位时间为52/2年2/完全清除***内ccc DNA需要14/5年抗病***治疗1/采用NAs治疗的CHB患者，进行中位时间为102个月的长期随访，并根据HBV DNA和HBsAg水平的产期动力学数据建立数学模型/NAs对HBsA
3、g和cccDNA的完全清除非常困难/5/Chevaliez S/ et al/ Journal of hepatology/ 2013/ 58(4)/676-683/6/Cliruntu F A/ Molagic V/ Rom J Gastroenterology/ 2005/14(4)/ 373-377//NAs治疗HBeAg阳性CHB按照指南标准停药复发率/7/参加慢性乙型***炎长期治疗讨论会专家/ ***脏/ 2014/ 11(9)/ 811-818/ 8/Kranidioti H/ et al/ Ann Gastroenterol/ 2015/ 28(2)/ 173-181/ 9/CHEN
4、CH/ et al/ APASL 2015 PP/1959//NAs治疗HBeAg***性CHB按照指南标准停药复发率/7/参加慢性乙型***炎长期治疗讨论会专家/ ***脏/ 2014/ 11(9)/ 811-818/ 8/Kranidioti H/ et al/ Ann Gastroenterol/ 2015/ 28(2)/ 173-181/ 9/CHEN CH/ et al/ APASL 2015 PP/1959//NAs长期治疗的临***获益/改善***脏***坏死炎症及逆转纤维化和***硬化/逆转或缓解失代偿/延缓或阻止***病进展/预防和减少HCC的发生/10/ Schiff ER/ et al/ Clin G
5、astroenterol Hepatol 2011/ 9/ 274-276/11/ Liaw YF/ Sheen IS/ et al/ Hepatology/ 2011/ 53/ 62-72/12 Matsumoto A/ Tanaka E/ et a1/ Hepatol Res/ 2005/ 32/ 173-18413/ Wu CY/ Lin JT/ et a1/ Gastroenterology/ 2014/ 147/ 143-151//目前指南对核苷（酸）类似物的推荐疗程/14/European Association For The Study Of The Liver/ J Hepa
6、tol/ 2012 Jul/57(1)/167-85/ 15/2015APASL指南/ 16/中华医学会***病学分会、中华医学会感染病学分会/中华实验和临***感染病杂志/ 2015/ 9(5)/570-589/ 17/AASLD Guidelines for Treatment of Chronic Hepatitis B/ hepatology/ 2015//HBV治疗的终点/第一步：HBV DNA转***；第二步：HBeAg血清学转换；第三步：HBcrAg下降，HBV RNA下降，HBsAg下降；第四步：HBsAg清除，此时进入功能治愈；第五步：cccDNA清除；第六步：与HBV基因整合的细胞清除
7、（完全治愈）。/小结/依赖目前的治疗方法很难在短期内实现功能治愈按照目前停药标准停药后会有很多患者出现反复乙***的治疗需要分步骤分目标实现，目前治愈还是理想/主要内容/慢乙***核苷（酸）类似物治疗的长期性/核苷（酸）类似物长期治疗的疗效/核苷（酸）类似物长期治疗的安全性/核苷（酸）药物发展史/16/慢性乙型***炎防治指南（2015年版）17/ AASLD practice guidelines/ Hepatology/ 2004/ 39(3)/857-61/ 14/ EASL/ J Hepatol/2012/ 57/ 167-85//在过去的十几年中，慢乙***抗病***治疗取得了巨大的进步/核苷（酸）药物
8、长期治疗耐药情况/14 European Association For The Study Of The Liver/ J Hepatol/ 2012 Jul/57(1)/167-85//核苷（酸）类似物治疗HBeAg阳性患者的疗效-1年/非头对头研究/18 EASL Clinical Practice Guidelines/ Management of chronic hepatitis B/ Journal of Hepatology Feb 2009//核苷（酸）类似物治疗HBeAg***性患者的疗效1年/非头对头研究/18 EASL Clinical Practice Guideline
9、s/ Management of chronic hepatitis B/ Journal of Hepatology Feb 2009//指南推荐药物(ETV、TDF)疗效-2-3年/* 连续治疗2-3年进行评估# HBV DNA 60 IU/mL/非头对头研究/17 AASLD Guidelines for Treatment of Chronic Hepatitis B/ hepatology/ 2015//指南推荐药物(ETV vsTDF“头对头”)疗效-3年/“头对头”比较研究多中心、前瞻性、双盲、随机对照研究TDF组（300 mg/天，N=200）ETV组（0/5 mg/天，N=2
10、00）随访144周/TDF和ETV单药治疗对初治CHB患者具有同等疗效/19 Sriprayoon T/ et al/ Hepatol Res/ 2016 May 13//ETV组 vs/TDF组，治疗144周时病***学、生化指标和血清学指标结果显示：检测不到HBV DNA的比例分别为：91% vs 94% ；HBeAg血清学转换率分别为：27/4% vs 33/7% ；qHBsAg变化率分别为： 0/4 vs 0/5。/结果 /ETV-901研究：长期治疗使重度纤维化及***硬化患者100%获得纤维化改善/20 Schiff ER/ et al/ Clin Gastroenterol Hepato
11、l 2011/ 9/ 274-276/ETV-901研究的重度纤维化/***硬化患者亚组（n=10），总治疗时间约6年（267-297周），所有患者的Ishak纤维化评分4 所有患者均获得Knodell炎症坏死和Ishak纤维化评分的改善 Knodell评分平均下降了7/6分，Ishak评分平均下降2/2分 4名***硬化患者的Ishak评分均下降至4分或更低/21 Patrick M/ et al/ Lancet/ 2013/ 381(9885)/ 468-75/替诺福韦酯长期治疗改善纤维化/马来酸恩替卡韦临***研究-5年国内上市ETV中试验设计最严格、最全面的临***研究/实验设计/48周揭盲：A组为进
12、口ETV，B组为天丁/48-240周延续：A、B组全部换成马来酸恩替卡韦/马来酸恩替卡韦临***疗效与进口恩替卡韦一致/对HBeAg阳性患者的治疗效果（p0/05）/对HBeAg***性患者的治疗效果（p0/05）/Sung JJ/et al/ Meta-analysis/ Treatment of hepatitis B infection reduces risk of hepatocellular carcinoma/ Aliment Pharmacol Ther/ 2008/ 28(9)/ 1067-77//抗病***治疗降低HBV导致癌症风险/一项纳入超过10年研究meta分析共2742名患者经
13、验表明干扰素治疗降低HCC约34%而2289名核苷类药物治疗患者证明降低HCC约78%E抗原阳性且没有***硬化患者获益更大/小结/长期治疗可以使患者DNA***转，***功能好转，纤维化消散，***癌发病率减少实现功能治愈的可能性小，且不能完全消除***癌的发生/主要内容/慢乙***核苷（酸）类似物治疗的长期性/核苷（酸）类似物长期治疗的疗效/核苷（酸）类似物长期治疗的安全性/慢乙***长期治疗的安全性需考虑患者因素/年龄/50/40/30/60/慢乙***患者长期管理意味着对患者进行长期治疗/年龄、性别、种族、家族史生活方式（饮酒3、吸烟）依从性、联合用药2怀孕等/重叠感染4***硬化、***癌心血管风险1糖尿病、***脏损伤及骨疾
14、病等伴发疾病/20/70/22/ Cooney D/ et al/ Clin Geriatric Med 2009/25/22133/ 23/ Eigenbrodt ML/ et al/ Am J Epidemiol 2001/153/110211/ 24/ Mohammadi M/ et al/ Virology Journal 2009/6/202//慢乙***长期治疗的安全性应关注患者整体健康/25/ Schiefke I，et al/ World J Gastroenterol/ 2005/11(12)/1843-7/ 26/ Javed M/ et al/ J Ayub Med Coll
15、 Abbottabad/ 2009/21(3)/51-3/ 27/ Li-Ng/ et al/ Dig Liver Dis/ 2007/39/549-556/ 28/ Cheng AYS/ et al/ Diabetologia/ 2006/8/1777-1184/ 29/ Levey AS/ et al/ Ann Intern Med/ 2003/139/137-147/ 30/ Naughton CA/ Am Fam Physician/ 2008/78/743-750//慢乙***感染与骨密度下降密切相关，骨质疏松是慢乙******硬化患者的常见症状1/2在亚裔美国人群中，慢乙***感染与2型糖尿病的发
16、生密切相关3在2型糖尿病患者中，慢乙***感染提高了患者***脏终末期疾病的风险4慢******性疾病如慢乙***可导致***脏损伤和***功能障碍5具有******性的药物可能进一步增大慢乙***患者***损伤的风险6/NAs具有一定的线粒体***性/核苷（酸）类似物目前已知副作用/17 AASLD Guidelines for Treatment of Chronic Hepatitis B/ hepatology/ 2015/乙
25、***患者抗病***药物治疗的***功能监测频率/VireadEU SmPC/ Dec 2012/ HepseraEU SmPC/ Oct 2012/ BaracludeEU SmPC/ Nov 2012/* ADV/ TDF；*变量分析 P 0/1/1/ Vigan M/ et al/ 61st AASLD 2010/ Poster 414//一项关于核苷（酸）类药物治疗对骨密度影响的研究，319例慢乙***患者分别经TDF/ADVLAM治疗（n=239）、LAM治疗（n=20）和ETV治疗（n=60），平均治疗时间分别为42个月、3
27、7个月和18个月，对患者进行腰椎和股骨的骨密度测定/范可尼综合征（Fanconis Syndrome）/范可尼综合征指多种病因（如药物、***素、重金属等）所致的多发性近端***小管再吸收功能障碍的临***综合征，因***近曲小管重吸收***，尿中丢失大量葡萄糖、氨基酸、***酸盐、重碳酸盐等，而导致酸中***，电解质紊乱(低血钾、低血钠、低血***)，佝偻病及生长发育落后等其病因为原发性和继发性/药物导致的范可尼综合征阿德福韦/替诺福韦/47/Palermo A et al/ Endocr Pract/2014 Aug 22/1-5/阿德福韦致低血***性软骨症，临***表现******性为蛋白尿、血尿、***小管功能受损等；低血***累及的系
28、统***为骨骼、软骨、关节等；多为用药1/34年后出现/TDF会降低任何部位的骨密度，尤其是前臂、脊柱和臀部/一项考察18-29岁HIV患者TDF-FTC联合治疗的研究，该研究共纳入220例18-29岁HIV患者，分组为：TDF-FTC组（N=108），安慰剂组（N=112）/结果 1/ 任何部位任何时间BMD丢失大于3%，TDF-FTC vs/ 安慰剂为50% vs/ 32/9%； 2/ 治疗30月时，前臂 20/84% (p = 0/01)/ 脊柱21/62% (p = 0/0002)/ 臀部 21/51% (p = 0/003)，三个部位BMD变化与安慰剂比有显著性差异。结论 与安慰剂对比
29、，TDF会降低任何部位的骨密度，尤其是前臂、脊柱和臀部。/49 Kasonde M/ et al/ PLoS One/ 2014 Mar 13/9(3)/e90111//NUC治疗中出现低***血症的处理/祛除病因换用或停用NUC药物纠正酸中***、补充血容量纠正低血***状态补充***制剂 复方***酸盐（***酸二氢钾、***酸二氢钠）阿伦***酸钠补充钙剂（阿法骨化三醇、骨化三醇）、维生素D3补充含***食物监测血清电解质水平、注意移位性钙化形成/小结/安全性是慢乙***患者核苷（酸）类药物长期治疗中的关键因素之一。核苷（酸）类药物在临***实践中需要关注安全性问题。NAs具有一定的线粒体***性。***酸酸中***。LdT长期治疗引起CK升高，横纹肌溶解，治疗期间需监测有无肌肉症状和肌力减弱。核苷酸类药物长期抗病***治疗过程中应注意对***功能的影响，加强***功能监测。ADV或TDF长期治疗可引起***小管功能障碍。核苷酸类药物治疗是慢乙***患者骨密度下降的***影响因素之一。核苷酸类药物（尤其是TDF/ADV）长期治疗时注意进行骨密度检查及血钙及血***监测并及时处理。/感谢聆听！/
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