1、替诺福韦酯治疗40例恩替卡韦疗效不佳慢性乙型***炎患者临***分析2900字 摘要 目的 探讨替诺福韦酯（TDF）对恩替卡韦（ETV）效果不佳的慢性乙型***炎（CHB）患者的临***疗效。 方法 采用TDF对40例ETV效果不佳的CHB患者进行挽救治疗，每天300 mg口服，连续48周。分析第12、24、48周时HBV DNA转***率、病***学突破率、ALT复常率、HBeAg血清学转换率及***反应发生率。 结果 基线时点、第12、24、48周HBV DNA转***率分别为0%、40/0%、72/5%、92/5%（各时间点病***学突破率均为0），ALT复常率分别为10/0%、37/5%、62/5%、90/0%，两指标
2、各时间点前后比较，差异均有统计学意义（P0/05）。 结论 TDF挽救治疗ETV效果不佳的CHB患者是一种有效、安全的优化治疗方案。 毕业关键词 替诺福韦酯；挽救治疗；恩替卡韦；治疗失败；慢性乙型***炎中图分类号 R512/62 文献标识码 B 文章编号 1673-9701（2017）35-0102-03Abstract Objective To investigate the clinical efficacy of tenofovir disoproxil fumarate（TDF） in patients with chronic hepatitis B（CHB） with poor re
3、sponse to entecavir（ETV）/ Methods 40 patients with CHB with poor response to ETV were given salvage therapy by TDF/ They were orally given 300 mg TDF daily for 48 weeks continuously/ Afterwards， HBV DNA negative turning rate， virological breakthrough rate， ALT normalization rate， HBeAg seroconversio
4、n rate and incidence of adverse reactions were analyzed at week 12， week 24 and week 48/ Results At baseline， the negative turning rates of HBV DNA at week 12， 24 and 48 were 0%， 40/0%， 72/5%， 92/5% respectively（virological breakthrough rates at all time points were 0）， and ALT normalization rates w
5、ere 10/0%， 37/5%， 62/5%， 90/0% respectively/ The two indicators were compared before and after each time point， and the differences were statistically significant（P0/05）/ Conclusion TDF salvage therapy is an effective and safe optimized treatment protocol for CHB patients with poor response to ETV/K
6、ey words Tenofovir disoproxil fumarate（TDF）； Salvage therapy； Entecavir（ETV）； Treatment failure； Chronic hepatitis B慢性乙型***炎（chronic hepatitis B，CHB）是?乐匚：?广大人民健康的传染性疾病，抗乙***病***（hepatitis B virus，HBV）治疗能有效减少传染性，改善***功能，延缓晚期***病的发生。在目前抗HBV药物中，替诺福韦酯（tenofovir disoproxil fumarate，TDF）和恩替卡韦（entecavir，ETV）是一线强效抗病***
7、药物1，2。然而，近年来，随着核苷（酸）类药物种类增多及多种不规范的序贯或联合治疗方案的应用，导致 ETV应答不佳或耐药的患者越来越多。目前，专家共识建议，对于 ETV治疗失败的患者，可换用或加用TDF的治疗方案3，由于国内相关报道较少，本文对TDF单用治疗40例ETV疗效不佳患者的情况进行报道和分析。1资料与方法1/1 一般资料回顾性分析2015年1月2016年6月苏州市第五人民医院门诊使用TDF治疗ETV经治失败的CHB患者共40例，其中，男25例，女15例，平均年龄（45/57/5）岁。治疗前HBV DNA定量为（4/821/28）lgIU/mL，其中HBeAg阳性患者32例，转氨酶（a
8、lanine aminotransferase，ALT）为（93/526/8）U/L，其中异常36例。所有患者均符合我国慢性乙型***炎防治指南2010版的诊治标准4，排除重叠其他病***性***炎、酒精性***炎、自身免疫性***病、***硬化、***癌及严重心脑***等疾病者。这些患者均曾序贯或联合使用过拉米夫定（lamivudine，LAM）、***（telbivudine，LDT）、阿德福韦酯（adefovir，ADV）和ETV，部分患者曾自行减量、短期停药或间断服药。这些ETV治疗后仍应答不佳的患者包括原发性治疗失败和病***学突破的患者，原发性治疗失败指在患者依从性良好的情况下，用药6个月后，患者血清HBV DNA
9、下降2 lgIU/mL，病***学突破指在不改变抗病***治疗药物下，复查HBV DNA水平较治疗中最低点上升1 lgIU/mL。 1/2治疗方法所有患者自行购买并使用TDF（葛兰素史克公司生产，国药准字 H20130589），方法为每次300 mg，每天1次口服，疗程48周。1/3观察指标及检测方法所有患者均在服药前及服药后第12、24、48周行HBV DNA定量、HBV标志物、******功能、肌酸激酶、血***血钙等生化指标测定。其中，血清HBV DNA采用美国罗氏Roche lightcycle480仪，运用实时荧光定量PCR法检测，小于500 IU/mL为***性，最低检测值300 IU/mL。HBV乙***标
10、志物采用美国雅培I-2000全自动免疫分析仪，采用酶联免疫法（ELISA）检测，HBeAg转***指HBeAg***性，HBeAg血清学转换指HBeAg***性及抗-HBe阳性。血生化指标采用日立7600全自动生化分析仪检测，ALT复常的标准指血清ALT恢复至40 U/L以下。1/4 统计学方法使用SPSS17/0软件进行统计学处理。计数资料以百分比表示，采用2检验；计量资料以（xs）表示，多组间比较采用单因素方差分析，两两比较用t检验，P0/05表示差异有统计学意义。2 结果2/1 TDF治疗后HBV DNA转***及病***学突破情况40例患者治疗基线时点、第12、24、48周HBV DNA 转***率分别是0%
11、（0/40）、40/0%（16/40）、72/5%（29/40）、92/5%（37/40），各时间点前后HBV DNA转***率比较，差异均有统计学意义（2值分别为20/00、8/59、5/54，P均0/05）。所有患者治疗各时间点病***学突破率均为0。2/2 TDF治疗后ALT复常情况40例患者治疗前ALT异常率90/0%（36/40）平均值为（93/526/8）U/L，第48周平均值为（30/810/2）U/L，治疗前后差异有统计学意义（t=13/84，P0/01）。治疗基线时点、第12、24、48周ALT复常率分别为10/0%（4/40）、37/5%（15/40）、62/5%（25/40）、9
12、0/0%（36/40），各时间点前后ALT复常率比较，差异均有统计学意义（2值分别为8/35、5/00、8/35，P均0/05）。3讨论抗病***治疗是HBV治疗中的重要环节。ETV是国内外最新指南推荐的一线强效抗病***药物，拉米夫定（LAM）、***（LDT）和阿德福韦酯（ADV）由于抑制病***能力弱、耐药突变发生率高而不推荐一线使用，然而，由于其上市时间早、价格低，目前临***使用仍相当普遍，其不规范的序贯或联合治疗，或者部分患者曾自行减量、停药或间断服药等行为，导致作为挽救方案的ETV应答不佳或耐药5、***炎再发和进展，甚至***衰竭。目前认为，ETV初治的耐药模式为rtM204V/I+rtL180M+
13、rtI169、rtT184、rtS202或rtM250任意1个或多个位点突变，3个突变同时发生可导致ETV 耐药1。交叉耐药可降低药物的耐药基因屏障，rtM204V/I可引起L型核苷（酸）类似物（NAs）如LAM或LDT耐药，进一步促进D型环戊烷（烯）类药物ETV耐药，LAM或LDT耐药患者仅需再出现1个位点突变即可对ETV耐药6。有研究证明，已发生LAM或LDT耐药患者，用ETV治疗5年，耐药发生率高达51%7。另外，作为LAM+ADV耐药HBV感染挽救性治疗方案，早期ETV单独应用较为广泛，但长期治疗并未获得满意的临***疗效，原因可能是LAM+ADV双重耐药突变株中预存rtM204V/I突变
14、位点，继而导致ETV耐药的发生8。近期有文献报道，LAM和ADV序贯治疗，导致从未接受过 ETV治疗的患者中也检出了LAM+ADV+ETV耐药突变，提示ETV作为LAM+ADV耐药挽救性治疗用药需慎重考虑9。耐药的发生及HBV的持续复制是***硬化、终末期***病和***癌发生的危险因素。目前，专家共识均认为，使用强效、没有交叉耐药的抗病***药TDF 是ETV耐药后挽救治疗的原则10。TDF是核苷酸类似物，是HBV聚合酶的强效***，而ETV是核苷类似物，两者分属不同种类，无交叉耐药。TDF口服后很快水解为替诺福韦，在细胞内被***酸化为具有活性的产物替诺福韦二***酸，?c5-三***酸脱氧腺苷酸竞争，进入病***DNA
15、链中，由于缺乏3-OH基团导致DNA链延长受阻，从而阻断病***的复制11。TDF具有高效性，可使HBeAg阳性或***性的HBV患者迅速获得完全病***学应答和***功能复常，同时也具有高耐药屏障，在5年以上的长期治疗过程中尚未检测到TDF相关耐药基因出现12，且耐受性和安全性良好，因此，2014年，TDF 被我国药监局批准用于CHB患者抗病***治疗。本研究选择 TDF挽救治疗ETV经治失败的HBV患者，定期随访48周，结果发现，基线时点、第12、24、48周HBV DNA 转***率分别是0%、40/0%、72/5%、92/5%，各时间点前后HBV DNA转***率比较，差异均有统计学意义（P0/05）。所有患者治
16、疗各时间点病***学突破率均为0。而第12、24、48周HBeAg血清学转换率为0%、6/3%、15/6%。对此，李艳乐等13研究指出，TDF对不同形式的 ETV耐药株均有较强的抑制作用。Lim YS等14对90例ETV 耐药患者换用 TDF治疗48周，病***学应答率达81%，且无病***学突破和新发耐药。Pan CQ等15对14例ETV经治疗应答不佳的患者换用TDF治疗，中位治疗时间30周，均达到完全病***学抑制，治疗50周的中位随访时间没有发现病***学突破。另外，TDF治疗基线时点、第12、24、48周ALT复常率分别为10/0%、37/5%、62/5%、90/0%，各时间点前后ALT复常率比较，差异均
17、有统计学意义（P0/05），与国内外研究16，17相似。至于药物***反应，所有患者服用 TDF期间耐受性良好，未发生明显***功能损害、肌病等情况，未见明显骨密度、血***变化，与国外报道类似18，表明TDF药物安全性高。 综上所述，TDF对于ETV应答不佳或耐药的 HBV患者，能有效抑制HBV DNA复制，取得良好的病***学及生化学应答，是一种有效安全的补救治疗方案。今后，还需进一步积累多中心、大样本及长时间的随访资料，为临***提供优选方案。参考文献1 European Association for the study of the Liver/ EASL clinical practice guid
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